On le prendrait pour Fernand Reynaud ou pour tout autre comique français. Avec sa bouille bien ronde, ses cheveux bouclés, son air de Monsieur gentil, John C. Reilly aurait passé inaperçu dans tous les seconds rôles qu'il occupe. Si ce n'était son talent. Et pardon, puis-je me le permettre, son grand talent qui fait qu'il donne une dimension autre au caractère qu'il incarne.
Si l'avant-dernier de six enfants de parents catholiques irlandais s'intéresse au théâtre dès l'âge de 8 ans, il obtiendra son premier rôle au cinéma dans le film Casualties of War de Brian de Palma en 1989. On dit qu'il était engagé pour un rôle mineur, mais ayant impressionné le réalisateur, il s'est vu attribuer un rôle plus important et ne passera plus depuis inaperçu. C'est le réalisateur Paul Thomas Anderson qui lui donne la chance de se faire remarquer. Parieur compulsif dans Sydney' en 1996, star porno dans Boogie Nights en 1997 et flic affectueux dans Magnolia en 1999, la carrière de John C. Reilly décolle et c'est dans The Thin Red Line en 1998 qu'il a la reconnaissance de ses pairs.
Le comédien qui a épousé la productrice Alison Dickey prête sa voix en 2009 au numéro 9 dans le dessin animé 9.