Brigitte Schlegelberger est professeur de génétique humaine et directrice de l’Institut de pathologies cellulaires et moléculaires de l’école de médecine de Hanovre.
Le cancer du sein est l'une des tumeurs malignes le plus souvent fatale et concerne environ une femme sur dix dans les pays occidentaux. Si l'on étudie l'histoire médicale familiale de 100 femmes en bonne santé, chez 15 d'entre elles environ on trouvera au moins une parente au premier degré atteinte de cette maladie.
Les études ont montré que le risque d'avoir un cancer du sein est grosse modo multiplié par deux chez les femmes issues d'une famille ayant des antécédents. Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été identifiés comme les principaux coupables en 1994-1995. Des dizaines de mutations de ces gènes sont associées à un risque accru de cancers du sein et de l'ovaire. Les femmes qui ont des gènes BRCA1 ou BRCA2 anormaux courent un risque de 85 % de développer un cancer du sein tout au long de leur vie, tandis que le risque accru de développer un cancer de l'ovaire est de 50 % environ pour les femmes avec des mutations du gène BRCA1 et de 25 % environ pour les femmes avec des mutations du gène BRCA2. Plus récemment, des études de grande ampleur sur les conséquences des variations de nucléotides uniques dans l'ADN génomique, appelées polymorphismes à nucléotide unique (single nucleotide polymorphisms, ou SNP), sur le risque de cancer du sein chez des porteuses des mutations BRCA1/ BRCA2 ont identifié des SNP « modifieurs » qui peuvent augmenter ou diminuer le risque de chaque individu au cours d'une vie.
Nous avons également découvert que 20 à 40 % seulement des cancers du sein fréquents dans certaines familles provenaient de mutations germinales des gènes BRCA1 et BRCA2 - des altérations génétiques qui sont présentes dès la naissance dans chaque cellule de l'organisme et qui peuvent être transmises à ses descendants. Un risque accru du cancer du sein est également lié à plusieurs syndromes hérités, dont le syndrome de Li-Fraumeni, une maladie manifestée notamment par l'apparition dès l'enfance de multiples cancers, dont le sarcome des tissus mous, la leucémie et le cancer du cerveau. Mais dans la plupart des cas de cancer du sein héréditaire, les prédispositions génétiques restent indéfinissables. En fait, aucun autre gène n'a été trouvé dont les mutations sont associées à un risque élevé de développer un cancer du sein au cours de sa vie.
De nouvelles approches, tentées récemment dans l'étude des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, et d'autres études approfondies sur l'incidence qu'ont les SNP sur le risque d'un cancer du sein ont permis d'identifier deux groupes de facteurs de prédisposition au cancer du sein. Le premier groupe comprend des mutations de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN. Leur fréquence est plutôt rare et certaines mutations ne s'observent qu'au sein d'une population spécifique. Ce groupe de facteurs de prédisposition correspond à un risque modérément plus élevé de cancer du sein. En tenant compte de la fréquence et du risque, ce groupe de facteurs de prédisposition au cancer du sein peut être qualifié de « mutations rares à pénétrance intermédiaire ».
Le deuxième groupe comprend ce qui est connu sous le nom de « variants fréquents à pénétrance faible ». Leurs conséquences biologiques sont pour l'essentiel inconnues, mais des analyses statistiques ont montré que ces variants sont associés à un risque relatif nettement plus élevé de cancer du sein, contrairement au premier groupe, où le risque est relativement faible.
Plusieurs associations et réseaux nationaux ont déjà commencé à développer des modèles pour estimer le risque de cancer du sein parmi les femmes ayant des antécédents familiaux. Nous avons des critères pour des tests génétiques du BRCA1 et du BRCA2, et des lignes directrices de programmes de surveillance adaptés au risque - y compris, si indiqué, d'intervention chirurgicale pour réduire le risque.
Mais rien n'est encore connu sur l'utilité clinique de ces facteurs de prédisposition, qu'ils soient du premier ou du deuxième groupe. Même s'il a été prouvé que ces facteurs récemment identifiés ont une forte corrélation avec un risque accru de cancer du sein, leur importance statistique n'implique pas une utilité clinique pour une gestion et une thérapie préventive du cancer du sein - du moins pas encore. Aujourd'hui, il n'y a pas de lignes directrices pour établir une décision clinique raisonnée sur la base de la présence ou de l'absence de ces nouveaux facteurs de prédisposition. Dans ces circonstances, des tests de dépistage de ces facteurs ne feraient que provoquer une insécurité majeure, entraînant des interventions inutiles chez les porteuses et un sentiment trompeur de sécurité chez les non-porteuses, ainsi qu'au sein de leur famille.
Il est aujourd'hui généralement admis que le cancer du sein, qu'il soit héréditaire ou isolé, est une maladie complexe. C'est pour cette raison que la proportion génétiquement déterminée du risque d'un cancer du sein chez une personne donnée est le résultat de plusieurs, voire d'un grand nombre de variants et de mutations génétiques. Pour tirer pleinement parti des facteurs de prédisposition génétiques connus, il sera nécessaire de comprendre leurs conséquences biologiques.
Des modèles fiables de prédiction du risque seront en outre nécessaires pour mieux comprendre les effets combinés de certains schémas de facteurs de prédisposition sur le risque général au cours d'une vie et la réaction à la thérapie, y compris leur réaction en tant qu'objet de thérapies ciblées. Enfin, et surtout, des critères devront être définis pour décider quand et pour qui des tests de dépistage génétiques doivent être proposés.
Faire ou non un test de dépistage n'est pas la première question qui se pose aujourd'hui. Dans un premier temps, les experts doivent se demander si les résultats d'un test génétique sur les facteurs de prédisposition peuvent contribuer à prendre des décisions cliniques conformes aux lignes directrices généralement acceptées. Si, actuellement, la réponse est non, les personnes concernées n'ont pas de raison de perdre de l'argent et du temps à faire un test. Si, par contre, la réponse est oui, il reviendra aux personnes concernées de décider par elles-mêmes de faire ou non un test de dépistage.
L'étude du génome, dans le but de définir des facteurs de prédisposition au cancer du sein, a débouché sur l'identification de nouveaux variants génétiques. D'autres études et les progrès techniques futurs permettront très certainement de faire de nouvelles découvertes importantes. La difficulté actuelle est d'extraire la pertinence clinique des connaissances actuelles et de les traduire en soins médicaux au quotidien. Répondre à ce défi est essentiel si nous voulons concrétiser la promesse d'une médecine adaptée à chaque cas particulier, avec une surveillance accrue et une thérapie pour les patients à haut risque, et la possibilité d'éviter des interventions inutiles ou dommageables pour les patients avec un risque relativement faible.
© Project Syndicate. Traduit de l'anglais par Julia Gallin.
Les études ont montré que le risque d'avoir un cancer du sein est grosse modo multiplié par deux chez les femmes issues d'une famille ayant des antécédents. Les gènes BRCA1 et BRCA2 ont été identifiés comme les principaux coupables en 1994-1995. Des dizaines de mutations de ces gènes sont associées à un risque accru de cancers du sein et de l'ovaire. Les femmes qui ont des gènes BRCA1 ou BRCA2 anormaux courent un risque de 85 % de développer un cancer du sein tout au long de leur vie, tandis que le risque accru de développer un cancer de l'ovaire est de 50 % environ pour les femmes avec des mutations du gène BRCA1 et de 25 % environ pour les femmes avec des mutations du gène BRCA2. Plus récemment, des études de grande ampleur sur les conséquences des variations de nucléotides uniques dans l'ADN génomique, appelées polymorphismes à nucléotide unique (single nucleotide polymorphisms, ou SNP), sur le risque de cancer du sein chez des porteuses des mutations BRCA1/ BRCA2 ont identifié des SNP « modifieurs » qui peuvent augmenter ou diminuer le risque de chaque individu au cours d'une vie.
Nous avons également découvert que 20 à 40 % seulement des cancers du sein fréquents dans certaines familles provenaient de mutations germinales des gènes BRCA1 et BRCA2 - des altérations génétiques qui sont présentes dès la naissance dans chaque cellule de l'organisme et qui peuvent être transmises à ses descendants. Un risque accru du cancer du sein est également lié à plusieurs syndromes hérités, dont le syndrome de Li-Fraumeni, une maladie manifestée notamment par l'apparition dès l'enfance de multiples cancers, dont le sarcome des tissus mous, la leucémie et le cancer du cerveau. Mais dans la plupart des cas de cancer du sein héréditaire, les prédispositions génétiques restent indéfinissables. En fait, aucun autre gène n'a été trouvé dont les mutations sont associées à un risque élevé de développer un cancer du sein au cours de sa vie.
De nouvelles approches, tentées récemment dans l'étude des gènes impliqués dans la réparation de l'ADN, et d'autres études approfondies sur l'incidence qu'ont les SNP sur le risque d'un cancer du sein ont permis d'identifier deux groupes de facteurs de prédisposition au cancer du sein. Le premier groupe comprend des mutations de gènes impliqués dans la réparation de l'ADN. Leur fréquence est plutôt rare et certaines mutations ne s'observent qu'au sein d'une population spécifique. Ce groupe de facteurs de prédisposition correspond à un risque modérément plus élevé de cancer du sein. En tenant compte de la fréquence et du risque, ce groupe de facteurs de prédisposition au cancer du sein peut être qualifié de « mutations rares à pénétrance intermédiaire ».
Le deuxième groupe comprend ce qui est connu sous le nom de « variants fréquents à pénétrance faible ». Leurs conséquences biologiques sont pour l'essentiel inconnues, mais des analyses statistiques ont montré que ces variants sont associés à un risque relatif nettement plus élevé de cancer du sein, contrairement au premier groupe, où le risque est relativement faible.
Plusieurs associations et réseaux nationaux ont déjà commencé à développer des modèles pour estimer le risque de cancer du sein parmi les femmes ayant des antécédents familiaux. Nous avons des critères pour des tests génétiques du BRCA1 et du BRCA2, et des lignes directrices de programmes de surveillance adaptés au risque - y compris, si indiqué, d'intervention chirurgicale pour réduire le risque.
Mais rien n'est encore connu sur l'utilité clinique de ces facteurs de prédisposition, qu'ils soient du premier ou du deuxième groupe. Même s'il a été prouvé que ces facteurs récemment identifiés ont une forte corrélation avec un risque accru de cancer du sein, leur importance statistique n'implique pas une utilité clinique pour une gestion et une thérapie préventive du cancer du sein - du moins pas encore. Aujourd'hui, il n'y a pas de lignes directrices pour établir une décision clinique raisonnée sur la base de la présence ou de l'absence de ces nouveaux facteurs de prédisposition. Dans ces circonstances, des tests de dépistage de ces facteurs ne feraient que provoquer une insécurité majeure, entraînant des interventions inutiles chez les porteuses et un sentiment trompeur de sécurité chez les non-porteuses, ainsi qu'au sein de leur famille.
Il est aujourd'hui généralement admis que le cancer du sein, qu'il soit héréditaire ou isolé, est une maladie complexe. C'est pour cette raison que la proportion génétiquement déterminée du risque d'un cancer du sein chez une personne donnée est le résultat de plusieurs, voire d'un grand nombre de variants et de mutations génétiques. Pour tirer pleinement parti des facteurs de prédisposition génétiques connus, il sera nécessaire de comprendre leurs conséquences biologiques.
Des modèles fiables de prédiction du risque seront en outre nécessaires pour mieux comprendre les effets combinés de certains schémas de facteurs de prédisposition sur le risque général au cours d'une vie et la réaction à la thérapie, y compris leur réaction en tant qu'objet de thérapies ciblées. Enfin, et surtout, des critères devront être définis pour décider quand et pour qui des tests de dépistage génétiques doivent être proposés.
Faire ou non un test de dépistage n'est pas la première question qui se pose aujourd'hui. Dans un premier temps, les experts doivent se demander si les résultats d'un test génétique sur les facteurs de prédisposition peuvent contribuer à prendre des décisions cliniques conformes aux lignes directrices généralement acceptées. Si, actuellement, la réponse est non, les personnes concernées n'ont pas de raison de perdre de l'argent et du temps à faire un test. Si, par contre, la réponse est oui, il reviendra aux personnes concernées de décider par elles-mêmes de faire ou non un test de dépistage.
L'étude du génome, dans le but de définir des facteurs de prédisposition au cancer du sein, a débouché sur l'identification de nouveaux variants génétiques. D'autres études et les progrès techniques futurs permettront très certainement de faire de nouvelles découvertes importantes. La difficulté actuelle est d'extraire la pertinence clinique des connaissances actuelles et de les traduire en soins médicaux au quotidien. Répondre à ce défi est essentiel si nous voulons concrétiser la promesse d'une médecine adaptée à chaque cas particulier, avec une surveillance accrue et une thérapie pour les patients à haut risque, et la possibilité d'éviter des interventions inutiles ou dommageables pour les patients avec un risque relativement faible.
© Project Syndicate. Traduit de l'anglais par Julia Gallin.
Le cancer du sein est l'une des tumeurs malignes le plus souvent fatale et concerne environ une femme sur dix dans les pays occidentaux. Si l'on étudie l'histoire médicale familiale de 100 femmes en bonne santé, chez 15 d'entre elles environ on trouvera au moins une parente au premier degré atteinte de cette maladie.Les études ont montré que le risque...
