Par David C. SWINNEY
Malgré de fortes attentes, la recherche et le développement biopharmaceutique produisent des résultats désespérément faibles. Malgré des investissements en hausse, le nombre de nouveaux médicaments résultant du séquençage du génome humain reste limité. Cela signifie que de nombreuses maladies ne sont pas traitées de manière efficace, que ce soit dans le monde développé ou celui en développement.
Les avancées en science moléculaire, coïncidant avec le séquençage du génome humain dans les années 80, ont permis l’identification de toutes les protéines humaines – des molécules importantes et complexes, nécessaires à de nombreuses fonctions du corps humain. La compréhension du rôle de ces protéines a alors permis une meilleure connaissance des causes implicites des maladies. Par exemple, on s’est rendu compte que les mutations, ou les anomalies, repérées dans certaines molécules spécifiques de l’ADN humain, étaient responsables de certains cancers, ce qui a permis d’espérer le développement de traitements thérapeutiques efficaces adaptés individuellement pour chaque patient.
Les chercheurs avaient alors estimé que la possibilité de visualiser et de comprendre la biologie humaine de manière plus détaillée permettrait la mise au point de nombreux nouveaux médicaments. Identifier les zones moléculaires altérées, appelées cibles thérapeutiques, aurait dû permettre de déterminer plus facilement les causes de la maladie et devait révolutionner les sciences pharmaceutiques. Et ce fut le cas – mais sans pour autant augmenter le nombre de nouveaux médicaments.
Avant cette révolution moléculaire, les chercheurs découvraient les médicaments en évaluant de manière aléatoire différentes molécules chimiques contre les phénotypes – les caractéristiques observables de l’organisme – de systèmes biologiques authentiques, comme ceux d’animaux ou de cellules. Mais la stratégie des phénotypes n’est malheureusement ni efficace ni intellectuellement satisfaisante.
La révolution moléculaire annonçait une nouvelle ère dans laquelle la découverte et le développement de nouveaux médicaments seraient de l’ordre du rationnel et non de l’aléatoire. Mais, contrairement aux attentes, la plus grande efficacité induite par l’identification ciblée n’a toujours pas entraîné une meilleure productivité. Les efforts produits pour faire face au problème se sont concentrés sur le mode de sélection de la cible, l’efficacité du médicament candidat sur l’organisme humain, le risque d’effets secondaires indésirables et l’efficacité du processus de recherche – avec peu ou pas de résultat.
Le numéro de Nature Reviews Drug Discovery du mois de juillet analysait comment les médicaments majeurs – ces médicaments qui avaient permis d’établir une nouvelle catégorie thérapeutique avec succès – ont été découverts. Malgré l’importance accordée à la recherche fondée sur l’identification des cibles, le criblage phénotypique a produit une grande majorité de ces médicaments majeurs à petite molécule approuvés entre 1999 et 2008 – 28 médicaments phénotypiques contre 17 médicaments fondés sur l’identification de la cible. Compte tenu du fort préjugé de l’industrie pharmaceutique vis-à-vis de la recherche fondée sur l’identification de la cible, ce déséquilibre est extrêmement significatif.
L’article du Nature Reviews suggérait que cette faible productivité reflétait le manque de considération de la recherche fondée sur la cible pour les complexités moléculaires du fonctionnement des médicaments. Connaître les composantes d’une machinerie efficace – une montre, une voiture, ou un ordinateur – ne suffit pas à décrire son fonctionnement. Ces composantes doivent précisément collaborer entre elles pour donner l’heure exacte, faire en sorte que le transport soit fiable ou que l’information soit traitée.
La biologie est infiniment plus complexe. Le « mécanisme moléculaire d’action » décrit la manière selon laquelle les composantes biologiques collaborent entre elles pour développer un médicament efficace et sans risque. Comprendre ces mécanismes moléculaires d’action permettrait d’inverser la faible productivité de la recherche fondée sur la cible, parce qu’identifier l’identité d’une seule composante impliquée dans une anomalie peut s’avérer insuffisant pour réparer une machine défectueuse.
L’approche fondée sur la cible revient à rechercher ses clés dans l’obscurité : si elles se trouvent sous un réverbère, elles seront faciles à trouver. Nombreux sont ceux qui avaient espéré que la révolution moléculaire se résumerait à plus de réverbères sur le sentier de découverte de nouveaux médicaments. Malheureusement, il semble que cette nouvelle lumière, dans la plupart des cas, soit trop faible pour éclairer les détails moléculaires de la dynamique de la machine biologique humaine avec suffisamment de spécificité pour rationaliser le développement de nouveaux médicaments.
La méthode phénotypique aléatoire, bien que moins efficace, permettra à terme d’identifier des médicaments qui seront efficaces et parviendront à traiter les maladies. L’approche fondée sur la cible, par contre, ne crée que l’illusion d’une plus grande efficacité ; en réalité, en ignorant les mécanismes moléculaires d’action, elle n’a pas su tenir toutes ses promesses.
Il y a trop de possibilités moléculaires dans la dynamique de la biologie humaine pour identifier a priori le mécanisme optimal d’intervention moléculaire. L’avenir réside dans le développement d’une méthode associant l’efficacité des approches fondées sur la cible et l’authenticité de la recherche phénotypique.
David C. Swinney est membre de l’Institute for Rare and Neglected Diseases Drug Discovery (Institut de recherche thérapeutique pour le traitement des maladies rares et orphelines). Il est l’ancien directeur du département de pharmacologie biochimique (virologie) au laboratoire Roche à Palo Alto.
© Project Syndicate 2011. Traduit de l’anglais par Frédérique Destribats.
Malgré de fortes attentes, la recherche et le développement biopharmaceutique produisent des résultats désespérément faibles. Malgré des investissements en hausse, le nombre de nouveaux médicaments résultant du séquençage du génome humain reste limité. Cela signifie que de nombreuses maladies ne sont pas traitées de manière efficace, que ce soit dans le monde développé ou celui en développement.
Les avancées en science moléculaire, coïncidant avec le séquençage du génome humain dans les années 80, ont permis l’identification de toutes les protéines humaines – des molécules importantes et complexes, nécessaires à de nombreuses fonctions du corps humain. La compréhension du rôle de ces protéines a alors permis une meilleure connaissance des causes implicites des maladies. Par exemple, on s’est rendu compte que les mutations, ou les anomalies, repérées dans certaines molécules spécifiques de l’ADN humain, étaient responsables de certains cancers, ce qui a permis d’espérer le développement de traitements thérapeutiques efficaces adaptés individuellement pour chaque patient.
Les chercheurs avaient alors estimé que la possibilité de visualiser et de comprendre la biologie humaine de manière plus détaillée permettrait la mise au point de nombreux nouveaux médicaments. Identifier les zones moléculaires altérées, appelées cibles thérapeutiques, aurait dû permettre de déterminer plus facilement les causes de la maladie et devait révolutionner les sciences pharmaceutiques. Et ce fut le cas – mais sans pour autant augmenter le nombre de nouveaux médicaments.
Avant cette révolution moléculaire, les chercheurs découvraient les médicaments en évaluant de manière aléatoire différentes molécules chimiques contre les phénotypes – les caractéristiques observables de l’organisme – de systèmes biologiques authentiques, comme ceux d’animaux ou de cellules. Mais la stratégie des phénotypes n’est malheureusement ni efficace ni intellectuellement satisfaisante.
La révolution moléculaire annonçait une nouvelle ère dans laquelle la découverte et le développement de nouveaux médicaments seraient de l’ordre du rationnel et non de l’aléatoire. Mais, contrairement aux attentes, la plus grande efficacité induite par l’identification ciblée n’a toujours pas entraîné une meilleure productivité. Les efforts produits pour faire face au problème se sont concentrés sur le mode de sélection de la cible, l’efficacité du médicament candidat sur l’organisme humain, le risque d’effets secondaires indésirables et l’efficacité du processus de recherche – avec peu ou pas de résultat.
Le numéro de Nature Reviews Drug Discovery du mois de juillet analysait comment les médicaments majeurs – ces médicaments qui avaient permis d’établir une nouvelle catégorie thérapeutique avec succès – ont été découverts. Malgré l’importance accordée à la recherche fondée sur l’identification des cibles, le criblage phénotypique a produit une grande majorité de ces médicaments majeurs à petite molécule approuvés entre 1999 et 2008 – 28 médicaments phénotypiques contre 17 médicaments fondés sur l’identification de la cible. Compte tenu du fort préjugé de l’industrie pharmaceutique vis-à-vis de la recherche fondée sur l’identification de la cible, ce déséquilibre est extrêmement significatif.
L’article du Nature Reviews suggérait que cette faible productivité reflétait le manque de considération de la recherche fondée sur la cible pour les complexités moléculaires du fonctionnement des médicaments. Connaître les composantes d’une machinerie efficace – une montre, une voiture, ou un ordinateur – ne suffit pas à décrire son fonctionnement. Ces composantes doivent précisément collaborer entre elles pour donner l’heure exacte, faire en sorte que le transport soit fiable ou que l’information soit traitée.
La biologie est infiniment plus complexe. Le « mécanisme moléculaire d’action » décrit la manière selon laquelle les composantes biologiques collaborent entre elles pour développer un médicament efficace et sans risque. Comprendre ces mécanismes moléculaires d’action permettrait d’inverser la faible productivité de la recherche fondée sur la cible, parce qu’identifier l’identité d’une seule composante impliquée dans une anomalie peut s’avérer insuffisant pour réparer une machine défectueuse.
L’approche fondée sur la cible revient à rechercher ses clés dans l’obscurité : si elles se trouvent sous un réverbère, elles seront faciles à trouver. Nombreux sont ceux qui avaient espéré que la révolution moléculaire se résumerait à plus de réverbères sur le sentier de découverte de nouveaux médicaments. Malheureusement, il semble que cette nouvelle lumière, dans la plupart des cas, soit trop faible pour éclairer les détails moléculaires de la dynamique de la machine biologique humaine avec suffisamment de spécificité pour rationaliser le développement de nouveaux médicaments.
La méthode phénotypique aléatoire, bien que moins efficace, permettra à terme d’identifier des médicaments qui seront efficaces et parviendront à traiter les maladies. L’approche fondée sur la cible, par contre, ne crée que l’illusion d’une plus grande efficacité ; en réalité, en ignorant les mécanismes moléculaires d’action, elle n’a pas su tenir toutes ses promesses.
Il y a trop de possibilités moléculaires dans la dynamique de la biologie humaine pour identifier a priori le mécanisme optimal d’intervention moléculaire. L’avenir réside dans le développement d’une méthode associant l’efficacité des approches fondées sur la cible et l’authenticité de la recherche phénotypique.
David C. Swinney est membre de l’Institute for Rare and Neglected Diseases Drug Discovery (Institut de recherche thérapeutique pour le traitement des maladies rares et orphelines). Il est l’ancien directeur du département de pharmacologie biochimique (virologie) au laboratoire Roche à Palo Alto.
© Project Syndicate 2011. Traduit de l’anglais par Frédérique Destribats.
Par David C. SWINNEY Malgré de fortes attentes, la recherche et le développement biopharmaceutique produisent des résultats désespérément faibles. Malgré des investissements en hausse, le nombre de nouveaux médicaments résultant du séquençage du génome humain reste limité. Cela signifie que de nombreuses maladies ne sont pas traitées de manière efficace, que ce soit dans le monde développé ou celui en développement.Les avancées en science moléculaire, coïncidant avec le séquençage du génome humain dans les années 80, ont permis l’identification de toutes les protéines humaines – des molécules importantes et complexes, nécessaires à de nombreuses fonctions du corps humain. La compréhension du rôle de ces protéines a alors permis une meilleure connaissance des causes implicites des maladies. Par exemple,...
